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O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU）是一種高效的脲正離子型多肽縮合試劑（圖1），廣泛應用于多肽和藥物合成領域。TBTU通過原位生成高反應活性和穩(wěn)定性的OBt酯，在溫和條件下驅動酰胺鍵的形成，具有反應速度快，副產物少，消旋率低等優(yōu)勢。不僅如此，TBTU具有較高的反應兼容性，除了傳統(tǒng)的酰胺化反應外，還可促進硫酯的構建以及多元醇的選擇性酯化，α-氨基酸到β-氨基酸的骨架重構等，同時還參與功能化唑類化合物模塊化組裝，是現(xiàn)在合成化學中重要的多功能試劑。
圖1 TBTU結構式
TBTU是一種高效的，消旋化抑制程度高的酰胺化試劑，廣泛應用于多肽合成和藥物及活性物質的合成。Dumpala團隊開發(fā)了一種Jomthonic Acid A1的合成方法，在關鍵片段的偶聯(lián)反應中采用TBTU實現(xiàn)高效成鍵（圖2）。另外，TBTU在偶聯(lián)反應中具有較高的立體選擇性，在弱堿性環(huán)境下，TBTU介導的N-乙?；?L-苯丙氨酸和苯胺反應具有優(yōu)異的立體化學（圖3），同時為乙?；Ｗo的氨基酸合成提供新的合成思路。
圖2 TBTU介導的Jomthonic Acid A1片段合成
圖3 TBTU介導N-乙酰基-L-苯丙氨酸的偶聯(lián)反應
傳統(tǒng)酯化方法難以克服底物空間位阻大和酸堿敏感性問題，而通過縮合試劑促進酯化是一個有效的方案。TBTU可以在室溫條件下，實現(xiàn)醇、酚、硫醇的高效酯化（圖4）。值得注意的是，Grindley團隊發(fā)現(xiàn)了TBTU在促進二元醇和多元醇的酯化反應時，對伯醇具有很高的選擇性，如在甲基葡萄糖苷與苯甲酸的反應中，伯醇酯化產物的收率達80%（圖5），這一策略為糖類物質的選擇性修飾提供了新的思路。
圖4 TBTU促進的酯化反應
圖5 TBTU介導的選擇性酯化反應
Babu團隊建立了一種TBTU-Ag+合成體系，實現(xiàn)α-氨基酸向β-氨基酸的高效轉化。在堿性條件下，通過TBTU將氨基保護的α-氨基酸與重氮甲烷反應得到重氮酮中間體，然后在Ag+參與下，經Wolff重排得到多一個碳的β-氨基酸，相較于混酐，碳二亞胺活化等方法，具有收率高，副產少且易去除等優(yōu)點。
圖6 α-氨基酸到β-氨基酸的轉變
TBTU突破傳統(tǒng)縮合試劑的單一功能定位，也可作為反應底物直接參與到雜環(huán)的構建。Krasavin團隊開發(fā)了一種N,N,-二甲基唑類化合物的合成方法，可以將易得的肟類，胺類，酰肼類化合物與TBTU在堿性條件下成環(huán)，得到相應的唑類化合物（圖7）。
圖7 HBTU參與唑類化合物的合成
綜上所述，TBTU不僅作為多功能縮合試劑高效驅動酰胺鍵，酯鍵等結構單元的形成，還作為反應單元參與唑類化合物的模塊化組裝，彰顯了其重要的應用價值。
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參考文獻：
[1] Dumpala, M.; Srinivas, B.; Krishna, P. R. First Total Synthesis of Jomthonic Acid A1 [J]. Synlett, 2020, 31, 69-72.
[2] Sturabotti, E.; Vetica, F.; Leonelli, F.; et al. N-Acetyl-L-phenylalanine Racemization during TBTU Amidation: AnIn-Depth Study for the Synthesis of Anti-Inflammatory 2-(N-Acetyl)-L-phenylalanylamido-2-deoxy-D-glucose (NAPA) [J]. Molecules, 2023, 28, 581.
[3] Saeed, B.; Maryam, M.; Rasoul, E. 2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-Tetramethyluronium Tetrafluoro Borate (TBTU) as an Efficient Coupling Reagent for the Esterification of Carboxylic acids with Alcohols and Phenols at Room Temperature [J]. Chin. J. Chem., 2008, 26, 6.
[4] Movassagh, B.; Balalaie, S.; Shaygan, P. A new and efficient protocol for preparation of thiol esters from carboxylic acids and thiols in the presence of 2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) [J]. ARKIVOC, 2007, 47-52.
[5] Twibanire, J. K.; Grindley, T. B. Efficient and Controllably Selective Preparation of Esters Using Uronium-Based Coupling Agents [J]. Org. Lett., 2011, 13.
[6] Patil, B. S.; Vasanthakumar, G.; Babu, V. V. S. Synthesis of β-Amino Acids: 2-(1H-Benzotriazol-1 yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium Tetrafluoroborate (TBTU) for Activation of Fmoc-/Boc-/Z-α-Amino Acids[J]. Synth. Commun., 2006, 33, 3089-3096.
[7] Lukin, A.; Kalinchenkova, N.; Krasavin, M.; et al. Diversity-oriented synthesis of N,N-dimethylamino-substituted azoles employing TBTU[J]. Tetrahedron Lett., 2018, 59, 2732-2735.
